茚地那韦治疗

摘要

目的

探讨人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人群中服用茚地那韦与泌尿系结石发病的相关性，分析研究服用茚地那韦与服用其他抗HIV逆转录病毒药物患者的结石成分差异，为HIV感染患者泌尿系结石临床防治提供参考。

方法

回顾性分析自2016年7月至2023年1月长沙市第一医院收治的1 150例HIV感染者的临床资料，分为服用茚地那韦组（观察组）与服用其他抗HIV逆转录病毒药物组（对照组），比较两组泌尿系结石发病率，并收集180例结石标本进行结石成分分析，分析比较两组结石成分构成及差异。

结果

观察组泌尿系结石发病率高于对照组（P<0.05）；两组结石成分均以草酸钙类为主，在磷酸钙类、磷酸铵镁、尿酸类结石分布上比较差异无统计学意义（P>0.05），但观察组草酸钙类结石少于对照组，茚地那韦药物结石多于对照组（P<0.05）；两组在结石治疗6个月后复发率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

服用茚地那韦治疗HIV感染会增加泌尿系结石发病风险，其药物性结石，即茚地那韦结石发生率高于其他药物组，可根据结石成分分析结果，制定个体化防治方案，如服药时水化尿液等重要举措，以降低结石复发率，提高治疗效果。

关键词

茚地那韦; 人类免疫缺陷病毒; 泌尿系结石; 结石成分分析; 发病风险

泌尿系结石是泌尿外科的常见疾病，在泌尿外科住院患者中占居首位，严重影响人们的身体健康。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者因其自身免疫功能缺陷，容易出现泌尿道梗阻、感染，继发泌尿系结石^［1］。目前对HIV逆转录病毒的治疗药物有三大类：核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）。茚地那韦（indinavir）是PI的代表药物之一^［2］。国外报道^［3］显示，服用茚地那韦可明显增加泌尿系结石的发病率，尿石症在一般人群中的发病率约为1%~5%，而在服用茚地那韦的患者中发病率为3%~20%，呈明显上升趋势。针对HIV患者服用茚地那韦治疗后合并泌尿系结石的患者，目前国内较少有流行病学和结石成分分析的相关报道。

长沙市第一医院现为湖南省成人HIV感染人群定点收治医院，本研究通过回顾性分析自2016年7月至2023年1月医院收治的满足条件的HIV感染者的临床资料，探索服用茚地那韦与泌尿系结石发病的相关性；并收集长沙市第一医院HIV感染合并泌尿系结石患者的结石标本，通过红外光谱法结石成分分析技术进行分析，研究服用茚地那韦与服用其他抗HIV逆转录病毒药物患者的结石成分差异，以期分析HIV感染人群中茚地那韦对泌尿系结石发病影响及相关危险因素，为防治结石提供个体化策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集自2016年7月至2023年1月在长沙市第一医院就诊的1 150例HIV感染者的病例资料。纳入标准：①年龄≥18岁，性别不限；②经省级以上疾病预防控制中心确诊为HIV感染患者；③服用茚地那韦或其他抗HIV逆转录病毒药物史，服药时间≥1个月；④均曾行泌尿系相关影像学检查，如腹部B超、CT、肾、输尿管及膀胱平片（KUB）、静脉肾盂造影（IVP）等检查。排除标准：①年龄<18岁；②服用抗HIV逆转录病毒药物前已诊断为泌尿系结石者；③服用以上药物时间<1个月；④影像学诊断为解剖异常，如马蹄肾、重复肾、肾盂输尿管连接部梗阻（UPJO）、尿流改道等。

将纳入病例根据是否服用茚地那韦分为两组，服用茚地那韦的患者472例为观察组，服用其他抗HIV逆转录病毒药物的患者678例为对照组。观察组男274例，女198例；年龄20~76岁，平均（47.53±5.84）岁。对照组男390例，女288例；年龄20~75岁，平均（46.81±5.34）岁。两组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经长沙市第一医院伦理委员会批准（伦理审批号：2021伦审【临研】第24号）。

1.2 方法

1.2.1 服用茚地那韦与服用其他抗HIV逆转录病毒药物患者的结石成分差异分析

上述1 150例HIV感染者中经影像学诊断为泌尿系结石并经手术治疗（输尿管镜碎石术、输尿管软镜碎石术、经皮肾镜碎石术、膀胱镜下碎石术）及保守治疗（药物排石及体外冲击波碎石）取得结石标本180例，将收集的结石标本利用红外光谱法结石分析仪进行结石成分分析得出结石成分。

1.2.2 结石成分分析方法

应用蓝莫德（天津）科学仪器有限公司结石红外光谱自动分析系统进行泌尿系结石成分分析。步骤如下：①用蒸馏水对结石进行清洁后，放入70~100℃烘箱内烘干。②取约1 mg尿路结石样品粉末与事先充分干燥的200 mg纯溴化钾进行充分的混合，再研磨。③将混合物烘培10~30 min，再取出后压片机加压，制成半透明片，迅速置入红外光谱槽中扫描。最后电脑根据光谱特征峰绘制光谱图后自动解析和报告结石成分。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计数资料用百分率（%）表示，采用$\chi$²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者泌尿系结石的发病率比较

1 150例HIV感染者中经影像学诊断为泌尿系结石者共226例（19.65%），其中观察组472例患者中诊断为泌尿系结石者124例，占观察组的26.27%，对照组678例患者中诊断为泌尿系结石者102例，占对照组的15.04%。观察组泌尿系结石发病率高于对照组，差异有统计学意义（$\chi$²=22.213，P<0.001）。见表1。

表1  两组患者泌尿系结石发病率比较

组别	$n$	发生结石/例	未发生结石/例	发病率/%
观察组	472	124	348	26.27
对照组	678	102	576	15.04
总计	1 150	226	924	19.65

2.2 两组患者泌尿系结石成分差异比较

对取得的180例结石标本利用红外光谱法结石分析仪进行结石成分分析，得到结石成分分布见表2。结果显示：两组结石成分均以草酸钙类为主；两组在磷酸钙类、磷酸铵镁、尿酸类结石分布上比较差异无统计学意义（P>0.05），但观察组草酸钙类结石少于较对照组，茚地那韦药物结石多于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表2  两组患者结石成分类型分布情况比较 ［$n$(%)］

组别	$n$	草酸钙类	磷酸钙类	磷酸铵镁	尿酸类	药物结石(如茚地那韦)
观察组	98	66(67.35)	7(7.14)	6(6.12)	4(4.08)	15(15.31)
对照组	82	67(81.71)	6(7.32)	5(6.10)	4(4.88)	0(0.00)
$\chi ²$		4.772	0.002	<0.001	0.067	13.692
P		0.029	0.964	0.994	0.796	<0.001

2.3 两组患者治疗后随访结石复发结果比较

两组患者（180例）经手术或保守治疗排石后，在不中断HIV治疗的同时，根据结石成分分析结果制定个体化结石复发预防方案，如草酸钙类结石患者限制草酸摄入、大量饮水（每日饮水2 500~3 000 mL）、口服碱性枸橼酸盐等措施，尿酸类结石患者限制嘌呤摄入、戒酒、大量饮水、口服碱性枸橼酸盐等措施，磷酸铵镁结石患者控制感染、大量饮水、低磷、低钙饮食等措施，磷酸钙类结石患者大量饮水、限制钠盐及过量动物蛋白摄入等措施^［4］，茚地那韦结石患者服药时水化（增加尿量）等措施^［5］。排石6个月后复查泌尿系相关影像学检查，如腹部B超、CT、KUB、IVP等，两组患者6个月后随访结石复发率比较，差异无统计学意义（$\chi$²=0.002，P=0.964），见表3。

表3  两组患者泌尿系结石复发率比较

组别	$n$	结石复发/例	结石未复发/$\mathrm{例}$	复发率/%
观察组	98	7	91	7.14
对照组	82	6	76	7.32
总计	180	13	167	7.22

3 讨论

泌尿系结石是常见病和多发病，在泌尿外科住院病人中占居首位，国外报道显示，欧美国家泌尿系结石总体发病率约为1%~20%^［6］，我国泌尿系结石发病率约为1.5%~18%，近年来发病率有上升趋势，且有明显的地域差异，总体南方地区发病率高于北方地区^［7］。如今泌尿系结石的治疗逐渐向微创方向发展，但治疗方法的进步并没有降低结石的复发率，有报道显示5~10年的复发率最高可达50%以上^［8］。因结石复发需“二次手术”或“多次手术”的病例较多，造成患者医疗成本支出增加明显。结石成分分析是结石的“病理”诊断，是制定结石预防方案的重要依据，也是对尿石症患者进行个体化治疗的前提条件^［9］。红外光谱法的原理是因结石中的不同物质分子对红外光的吸收强度不同，在红外光谱图中依据吸收率和波长的关系与标准图谱对照、鉴别特定成分，同时借助对比各组分的吸收峰强度以进行结石混合成分的定量分析^［10］。红外光谱法所需结石标本量少，检测速度快，灵敏度高，能在体外精准分析各种晶体、非晶体物质和有机、无机成分，同时对以上所述的各种化合物均能鉴别区分，临床意义大。综合费用、效率、分辨力和准确性，红外光谱法已是当今全球使用最广泛且最理想的结石成分分析法，是成分分析的“金标准”^［11］。

茚地那韦作为HIV治疗的代表药物之一，国外报道显示：服用茚地那韦患者中泌尿系结石的发病率为3%~20%，呈明显上升趋势^［3］。本研究依托长沙市第一医院为湖南省成人HIV收治定点医院，通过单中心回顾性分析1 150例HIV感染者的病例资料，发现服用茚地那韦组泌尿系结石发病率为26.27%，服用其他抗HIV逆转录病毒药物组泌尿系结石发病率为15.04%，提示服用茚地那韦治疗HIV感染会增加泌尿系结石发病风险。纯茚地那韦颗粒相对不溶于水，其pKa（酸度系数）是5.5，在中性和碱性溶液中溶解度很低，pH<5.0时其溶解度较高^［3，5］。为了增加在胃肠道的溶解度，茚地那韦药物常制成硫酸盐制剂，一般治疗剂量为800 mg，口服，3次/d。口服吸收后药物主要经肝脏代谢（约81%），约12%~20%的药物以原形经肾脏排泄到尿中^［12］，较高的尿液排泄量及在生理尿pH值下溶解度极低，导致茚地那韦在尿中容易形成药物结晶，形成茚地那韦结石，或作为结石核心，形成茚地那韦和其他物质的混合结石。同时有研究发现茚地那韦结石患者有低枸橼酸尿症^［13］，使得抑制结石结晶聚集的作用减弱。这也是服用茚地那韦患者泌尿系结石发病率较高的原因之一。

本研究通过对比两组患者结石成分分析，发现两组结石成分均以草酸钙类为主，在磷酸钙类、磷酸铵镁、尿酸类结石分布上比较差异无统计学意义（P>0.05）。这与我国普通人群中结石成分以草酸钙类为主^［7］相吻合。但茚地那韦所致药物性结石，即茚地那韦结石发生率较其他药物组升高（P<0.05），这也与茚地那韦独特的药物动力学特征有关。

两组患者在结石治疗后6个月随访结果显示，服用茚地那韦结石复发率与服用其他抗HIV药物患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。根据研究结果，理论上观察组结石复发率应较对照组高，但由于根据结石成分分析结果对患者制定了个体化结石复发预防方案，相对降低了观察组结石复发率，以致随访结石复发率比较差异无统计学意义。这一结果亦提示结石成分分析作为结石的“病理”诊断，对结石的防治有指导作用。茚地那韦在pH<5.0溶液中溶解度较高^［5］，但长期保持尿液酸化至该pH值以下是不现实的，且酸化尿液会增加尿酸结石及草酸钙结石的发生风险^［14］；虽然茚地那韦结石患者尿液中枸橼酸含量较低会促使结石形成，但补充枸橼酸盐会导致尿液碱化，降低茚地那韦溶解度。可以看出酸化或碱化尿液的措施均不适用于茚地那韦结石患者。所以预防服用茚地那韦患者泌尿系结石复发的最重要措施是增加饮水量达到水化尿液的目的^［15］。

综上所述，本研究通过单中心数据分析揭示了服用茚地那韦增加泌尿系结石的发病风险，通过结石成分分析得出了茚地那韦相关泌尿系结石的成分构成，并以此为依据制定个体化的结石预防方案，可有效降低结石复发风险。本研究可为HIV感染人群的泌尿系结石防治提供理论基础。但本研究是单中心回顾性研究，样本数量有限，随访时间较短，希望以后能扩大样本库，纳入更多变量如年龄、性别、代谢综合征等因素，进行更深入的研究。