牛肺表面活性剂不同给药途径对重症新生儿胎粪吸入综合征的影响研究

摘要

目的

观察牛肺表面活性剂不同给药途径对重症新生儿胎粪吸入综合征（MAS）的影响。

方法

本研究为前瞻性研究，选择商丘市第一人民医院2021年3月至2023年6月收治的85例MAS患儿为研究对象，以计算机随机分组法将其分为常规组（42例）和双途径组（43例），常规组采用机械通气结合气管内滴入牛肺表面活性剂治疗，双途径组通过牛肺表面活性剂支气管肺泡灌洗结合气管内滴入治疗，比较两组患儿的炎症因子、血气指标、血管内皮功能变化情况，治疗后康复情况及并发症发生情况。

结果

治疗后，双途径组的白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）分别为（114.45±10.27）ng/mL、（60.45±10.31）pg/mL、（45.15±10.27）ng/mL，均低于常规组［（121.36±10.25）ng/mL、（65.27±10.36）pg/mL、（50.33±10.24）ng/mL］（P<0.05）；双途径组的动脉氧分压（PO₂）、血氧饱和度（SaO₂）分别为（92.44±10.45）mmHg、（95.18±5.26）%，均高于常规组［（87.32±10.46）mmHg、（92.55±5.46）%］（P<0.05）；动脉二氧化碳分压（PCO₂）［（40.24±10.33）mmHg］低于常规组［（45.11±10.19）mmHg］（P<0.05）；双途径组的一氧化氮（NO）［（23.25±5.77）ppb］高于常规组［（20.47±5.16）ppb］（P<0.05），内皮素-1（ET-1）［（50.62±10.39）ng/L］低于常规组［（55.47±10.28）ng/L］（P<0.05）；双途径组的通气时间、氧疗时间、住院时间分别为（3.36±0.24）d、（6.65±1.33）d、（10.33±2.26）d，均低于常规组［（4.18±1.77）d、（8.12±2.54）d、（14.42±4.15）d］（P<0.05）；双途径组的并发症发生率［9.30%（4/43）］低于常规组［23.81%（10/42）］（P<0.05）。

结论

牛肺表面活性剂肺泡灌洗+气管内滴入给药有利于改善MAS患儿的气道炎症及肺部血气指标，可一定程度上减轻血管内皮细胞损伤、加快康复进程并改善患儿预后。

关键词

新生儿胎粪吸入综合征; 牛肺表面活性剂; 炎症反应; 血管内皮功能; 康复情况

胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome, MAS）是一种以呼吸窘迫为主要发病特征的临床疾病，可严重影响新生儿肺功能和呼吸功能，部分重症者随病情进展，还可并发肺动脉高压、肺出血等相关症状。相关数据显示，此病病死率超过50%，可给患儿生命安全造成严重威胁^［1-2］。机械通气为治疗重症MAS的重要手段，该疗法能有效改善患儿呼吸功能及血气指标，对降低患儿病死风险有重要意义^［3］。但传统机械通气多是通过高潮气量、高呼气峰压改善患儿通气功能，新生儿机体免疫力、耐受性较差，长期实施机械通气或会增加肺部感染风险^［4］。目前临床认为，肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）失活为MAS发病的重要原因，除予以机械通气改善呼吸功能外，通过补充外源性PS也是促进伴呼吸衰竭患儿肺表面张力及氧合功能恢复的重要措施^［5］。目前可用于MAS等呼吸功能异常患儿的PS主要包括注射用牛肺表面活性剂、猪肺磷脂注射液等两种，已有的研究证实，二者在改善患儿呼吸功能方面的效果、安全性近似，临床可按需选择^［6］。有研究表明，经气管内滴入牛肺表面活性剂能显著改善血气指标，但会增加肺部并发症发生风险，经支气管肺泡灌洗牛肺表面活性剂或更有利于稳定肺泡功能^［7］。本研究旨在观察牛肺表面活性剂不同给药途径对重症MAS炎症反应、内皮功能康复情况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性研究，选择2021年3月至2023年6月在商丘市第一人民医院接受治疗的85例MAS患儿为研究对象，采用计算机随机分组法将其分为常规组（42例）和双途径组（43例），本次研究已获得医院伦理委员会批准（1121-W）。常规组中男22例，女20例；胎龄38~41周，平均（39.52±5.11）周；出生时体重3 000~4 000 g，平均（3 525.36±100.67）g；分娩方式：12例为剖宫产分娩，30例为经阴道自然分娩。双途径组中男22例，女21例；胎龄39~40周，平均（39.55±5.12）周；出生时体重3 200~3 800 g，平均（3 544.25±100.38）g；分娩方式：15例为剖宫产分娩，28例为经阴道自然分娩。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①入组患儿均为足月出生；②均符合MAS诊断标准^［8］，经评估确认为重症MAS；③符合机械通气治疗指征；④符合牛肺表面活性剂治疗指征。排除标准：①合并先天性心肺结构畸形者；②合并其他感染性症状者；③伴其他呼吸系统疾病者。

1.2 方法

两组患儿入院后先予以常规保暖，结合药敏试验预防性应用抗生素，密切监测生命体征，并纠正酸碱失衡及水电解质紊乱。后统一予以机械通气+牛肺表面活性剂（华润双鹤药业股份有限公司，H20052128，70 mg）治疗，机械通气治疗方法如下：采用PA-700A型呼吸机（山东济南，济南博坤科学仪器有限公司，国械注准20143081900）治疗，治疗时通气模式为同步间歇指令通气，治疗参数如下：吸气峰压初始为20~25 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），呼气末正压初始值为0~4 cmH₂O，呼吸频率为20~40次/min，吸入氧浓度为0.6~0.8，具体治疗参数需根据患患儿恢复情况调整。常规组经气管内滴入牛肺表面活性剂治疗，于患儿出生后6 h内实施气管插管，并经气管内滴入100 mg/kg牛肺表面活性剂，用药前需将药液加热至37℃左右后，加入注射用水震荡为混悬液，并经气管导管缓慢滴入，给药时机为10~15 min，滴入完毕后继续予以机械通气，给药后6 h内不可变化体位，不可进行翻身、拍背、吸痰，根据患儿恢复情况可间隔6~8 h给药1次，最多不可超过4次；双途径组经牛肺表面活性剂支气管肺泡灌洗+气管内滴入给药，经气管内滴入给药前，需在牛肺表面活性剂中加入浓度为0.9%的无菌氯化钠溶液进行稀释，后按少量多次原则进行支气管肺泡灌洗，直至灌洗液变清澈位置，其余气管内滴入疗法及机械通气疗法同常规组。

1.3 观察指标

①比较两组患儿的炎症因子，评估方法：以2 mL外周静脉血为检测样本，按3 000 r/min、半径0.5 cm离心5 min后，经酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8）、白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）等炎症因子变化情况，治疗后IL-6、IL-8、IL-10越低越好。②比较两组患儿的血气指标，评估方法：检测样本及方法同上，治疗后动脉氧分压（PO₂）、血氧饱和度（SaO₂）越高越好，动脉二氧化碳分压（PCO₂）越低越好。③比较两组患儿的血管内皮功能，评估方法：检测样本及方法同炎症因子，治疗后一氧化氮（NO）越高越好，内皮素-1（endothelin-1, ET-1）越低越好。④比较两组患儿的康复情况，评估方法：记录两组通气时间、氧疗时间、住院时间。⑤比较两组患儿间质性肺炎、肺出血、持续肺动脉高压、气胸等并发症发生情况。

1.4 统计学方法

数据均采用软件SPSS 22.0软件处理。计数资料以百分率（%）表示，用${\chi }^{\mathrm{2}}$检验；计量资料以均数±标准差（$\overline{x}\pm s$）表示，用$t$检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后炎症因子比较

两组治疗前的炎症因子比较，差异无统计学意义（P>0.05）；双途径组治疗后的IL-6、IL-8、IL-10均低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1  两组患儿治疗前后炎症因子比较 （$\overline{x}\pm s$）

组别	$n$	IL-6/(ng/mL)			IL-8/(pg/mL)			IL-10/(ng/mL)
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
双途径组	43	152.45±20.35	114.45±10.27†		85.25±10.37	60.45±10.31†		70.22±10.49	45.15±10.27†
常规组	42	152.33±20.41	121.36±10.25†		85.36±10.28	65.27±10.36†		70.31±10.52	50.33±10.24†
$t$		0.027	3.104		0.049	2.150		0.040	2.328
P		0.978	0.003		0.961	0.035		0.969	0.022

注：  †与同组治疗前比较，P<0.05。

2.2 两组患儿治疗前后血气指标比较

两组治疗前的血气指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；双途径组治疗后的PO₂、SaO₂均高于常规组，PCO₂低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2  两组患儿治疗前后血气指标比较 （$\overline{x}\pm s$）

组别	$n$	PO2/mmHg			PCO2/mmHg			SaO2/%
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
双途径组	43	72.33±10.41	92.44±10.45†		65.22±10.36	40.24±10.33†		80.72±10.46	95.18±5.26†
常规组	42	72.25±10.51	87.32±10.46†		65.18±10.45	45.11±10.19†		80.35±10.28	92.55±5.46†
$t$		0.035	2.257		0.018	2.188		0.164	2.262
P		0.972	0.027		0.986	0.032		0.870	0.026

注：  1 mmHg=0.133 kPa；†与同组治疗前比较，P<0.05。

2.3 两组患儿治疗前后血管内皮功能比较

两组治疗前的血管内皮功能比较，差异无统计学意义（P>0.05）；双途径组治疗后的NO高于常规组，ET-1低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3  两组患儿治疗前后血管内皮功能比较 （$\overline{x}\pm s$）

组别	$n$	NO/ppb			ET-1/(ng/L)
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
双途径组	43	12.26±3.35	23.25±5.77†		75.49±10.33	50.62±10.39†
常规组	42	12.31±3.41	20.47±5.16†		75.28±10.52	55.47±10.28†
t		0.068	2.340		0.093	2.163
P		0.946	0.022		0.926	0.033

注：  †与同组治疗前比较，P<0.05。

2.4 两组患儿康复进程比较

在不同治疗方案下，双途径组的通气时间、氧疗时间、住院时间均低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4  两组患儿康复进程比较 （$\overline{x}\pm s$, d）

组别	$n$	通气时间	氧疗时间	住院时间
双途径组	43	3.36±0.24	6.65±1.33	10.33±2.26
常规组	42	4.18±1.77	8.12±2.54	14.42±4.15
$t$		3.010	3.354	5.661
P		0.004	0.001	<0.001

2.5 两组患儿并发症发生率比较

在不同治疗方案下，双途径组的并发症发生率［9.30%（4/43）］低于常规组［23.81%（10/42）］，差异有统计学意义（${\chi }^{\mathrm{2}}$=7.620, P=0.006），见表5。

表5  两组患儿并发症发生率比较 ［$n$(%)］

组别	$n$	间质性肺炎	肺出血	持续肺动脉高压	气胸	合计
双途径组	43	2(4.65)	0(0.00)	1(2.33)	1(2.33)	4(9.30)
常规组	42	3(7.14)	2(4.76)	2(4.76)	3(7.14)	10(23.81)

3 讨论

MAS是一种以呼吸道机械化阻塞、肺泡华学校有炎症反应为主要病理变化，及出生后以呼吸窘迫为主要临床特征的新生儿常见病，多见于足月、过期产儿，胎粪中主要成分为胆盐，若胎儿在宫内或娩出时吸入大量含胎粪的羊水则会导致机体缺氧，并加重肺部通气-换气功能障碍^［9-10］。机械通气为MAS的重要疗法之一，对稳定患儿通气功能、促进氧合功能恢复有重要意义，但此类患儿血液循环量较少，长时间实施机械通气也可能导致体液丢失或循环障碍，部分患儿也可因此发生休克或死亡^［11］。PS缺乏为MAS发病的主要原因之一，通过补充外源性PS能一定程度上缩短通气时间、改善患儿预后，牛肺表面活性剂为其常用PS，可通过增强MAS患儿的PS活性而抑制肺泡萎陷，对增强气道清除功能、促进氧合功能恢复均有积极意义^［12］。但MAS患儿机体免疫功能尚未发育完全，应用牛肺表面活性剂进行治疗或可增加肺部感染风险。近年有研究表明，在经气管内滴入牛肺表面活性剂治疗前，通过肺泡灌洗此药能一定程度上加快重症MAS康复进程，并降低并发症发生风险^［13-14］。

本研究结果显示，双途径组治疗后的炎症因子水平较常规组更低，提示在实施机械通气治疗基础上，牛肺表面活性剂双途径给药更有利于减轻患儿炎症反应，考虑原因如下：MAS患儿吸入大量胎粪后肺部会释放大量炎性分泌物。通过肺泡灌洗的负压吸引技术能有效吸出气道阻塞物，在确保患儿气道通畅后再经气管内滴入药物，并实施机械通气治疗也能确保药物充分扩散至肺表面，从而进一步稳定肺泡功能^［15-16］。故双途径组患儿的PO₂、SaO₂均高于常规组，PCO₂低于常规组。吴靖等^［17］研究结果显示，试验组经牛肺表面双途径给药后的PO₂、SaO₂较对照组更高，PCO₂较对照组更低，与本研究结果一致。气道炎症反应加剧会导致血管内皮功能损伤，并加重患儿病情，通过肺泡灌洗+气管内滴入的双途径给药改善血气指标后，还能有效增强肺顺应性并改善患儿的气体交换状态。肺泡灌洗能将气管内胎粪、炎性物质直接吸出，在调节患儿通气、血流比同时，还能有效减轻血管内皮损伤^［18-19］。故双途径组患儿的NO高于常规组，ET-1低于常规组。郝玉贵等^［20］研究结果显示，研究组在机械通气基础上实施牛肺表面活性剂双途径给药后的NO高于对照组，ET-1低于对照组，与本研究结果一致。改善MAS患儿气体交换状态及呼吸功能为实施氧疗或机械通气治疗的主要目标，当联合应用牛肺表面活性剂双途径给药改善减轻气道炎症、改善肺动脉血气及血管内皮功能后，也能有效缩短氧疗、机械通气时间，对降低气道、肺泡损伤，并加快患儿康复进程并降低并发症发生风险均有积极意义。故双途径组治疗后的通气时间、氧疗时间、住院时间及并发症发生率均低于常规组。

综上所述，牛肺表面活性剂双途径给药联合机械通气能有效改善重症MAS的气道炎症、动脉血气指标，对促炎患儿血管内皮功能恢复、缩短通气时间，并降低并发症发生风险均有积极意义。