血清糖化白蛋白、糖化血红蛋白、空腹血糖对糖尿病的诊断价值的分析与比较

摘要

目的

分析与比较血清糖化白蛋白（GA）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）对糖尿病（DM）的诊断价值。

方法

招募2021年1月至2023年6月期间在郑州市第二人民医院进行一般体检和筛查的411例患者作为研究对象，诊断为DM的患者为病例组（$n$=62），否则为对照组（$n$=349）。对比两组的一般资料和生化指标，使用皮尔森相关系数分析GA、FPG、餐后2 h血葡萄糖（2hPG）和HbA1c之间的相关性，使用受试者操作特征（ROC）曲线分析GA、FPG和HbA1c对DM的临床诊断价值。

结果

对照组的体重、体重指数（BMI）、总胆固醇、总甘油三酯、HbA1c、FPG、GA大于对照组（P<0.05）。空腹血清GA与FPG（$r$=0.816, P<0.001）、2hPG（$r$=0.689, P<0.001）、HbA1c（$r$=0.858, P<0.001）呈显著正相关。HbA1c与FPG（$r$=0.830, P<0.001）和2hPG（$r$=0.716, P<0.001）呈正相关。以15.7%为临界点的GA预测DM的ROC曲线下面积（AUC）（0.9577, 95%CI=0.9283~0.9872, P<0.001）与FPG（0.9748, 95%CI=0.9488~1.000, P<0.001）和HbA1c（0.9968, 95%CI=0.9929~1.000, P<0.001）相当。根据ROC分析，最能预测DM的GA临界值为15.7%，灵敏度为93.14%，特异度为94.00%，似然比为2.14，约登指数为0.8714。

结论

GA与FPG和HbA1c对DM的诊断价值相当，GA可被用作衡量血糖异常的指标，用于临床对糖尿病诊断。

关键词

糖尿病; 糖化白蛋白; 糖化血红蛋白; 空腹血糖; 诊断价值

糖尿病（DM）是一个重大的健康问题，如今全球有近5亿人患有糖尿病^［1］。糖尿病是一种慢性病，除了控制血糖外，还需要持续的医疗护理和多因素风险降低策略。美国糖尿病协会（ADA）糖尿病医疗标准中的建议包括筛查、诊断和治疗措施，这些措施已知或被认为会对糖尿病患者的健康状况产生有利影响^［2-3］。目前，糖尿病可根据空腹血浆葡萄糖（FPG）、75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后的2 h血浆葡萄糖（2hPG）或糖化血红蛋白A1c（HbA1c）进行诊断^［4］。OGTT仍是糖尿病诊断中灵敏度较高的标准推荐方法。与FPG和HbA1c临界点相比，其优点在于2hPG临界点能诊断出更多的糖尿病患者^［5］。然而，OGTT测量缺乏可重复性，耗时长，需要空腹并采集两次血样。HbA1c被认为是糖尿病患者常规监测的参考指标，也是糖尿病的主要诊断工具^［6］。与FPG和OGTT相比，HbA1c有更方便（无需空腹）和分析前稳定性更高等优点。然而，HbA1c不适用于红细胞周转改变的情况，如血红蛋白病、慢性肾病和贫血^［7］。这些情况会干扰HbA1c的测量，并对HbA1c结果的解释产生不利影响^［8］。多项研究显示，对于接受血液透析的患者以及病情波动大、控制不佳的2型糖尿病患者来说，糖化白蛋白（GA）是更可靠的糖尿病监测指标，它是通过葡萄糖与白蛋白的非酶反应产生的，也是比HbA1c更好的血糖控制指标^［9］。此外，血清GA不受血红蛋白代谢的因素的影响^［10］。在这项横断面研究中，研究者的目的是确定GA作为血糖控制指标的有效性，并评估GA作为糖尿病诊断工具在人群中的实用性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在这项分析中，选取2021年1月至2023年6月在郑州市第二人民医院进行一般体检和筛查的患者411例作为研究对象，年龄19~87岁，平均年龄51.11岁。诊断为DM的患者为病例组（$n$=62），否则为对照组（$n$=349）。DM的诊断依据是中国2型糖尿病防治指南（2013年版）^［11］对FPG和/或OGTT标准，其中FPG≥7.0 mmol/L，和/或OGTT 2hPG≥11.1 mmol/L，HbA1c≥6.5%即为DM。本研究已经获得医院伦理委员会批准，且所有研究对象均签署知情同意书。

排除标准：①患者患有任何会影响研究评估或正在进行的其他疾病治疗的临床重大疾病，包括慢性肾病或终末期肾病、肝硬化、未控制的甲状腺疾病、贫血、已知的血红蛋白病；②过去6个月内输血或接受糖尿病相关治疗；③年龄在18岁以下。

1.2 研究方法

①一般生化项目检测：测量每位参与者的身高、体重和血压，并计算其体重指数（BMI）。经过8 h的一夜禁食后，每位参与者都抽取了等分的全静脉血、新鲜血清和血浆样本（装在氟化钠抗凝管中）。使用标准的75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）测量FPG和2 h血浆葡萄糖水平。此外，还进行了其他生化项目的检验，包括尿素、肌酐、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆固醇和总甘油三酯。以上项目均在西门子ADVIA2400全自动生化仪上进行检测，试剂使用原厂家的配套试剂。②血糖及HbA1c的检测：血糖浓度采用己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶法测定（使用西门子ADVIA2400全自动生化仪）。用于HbA1c分析的样本置于EDTA管中，在处理前（6 h内）保持低温，并使用Bio-Radvariant Ⅱ高效液相色谱法（HPLC）进行测量（制造商参考范围：4%~6%）。高效液相色谱根据国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）的标准化校准进行。HbA1c水平转换为NGSP水平（%）。在HbA1c值为5.8%和9.8%时，测定间变异系数（CV）分别为1.85%和1.34%。③GA采用Lucica®GA-L酶联试剂盒（日本东京，旭化成制药公司）的酶联法测定（制造商参考范围：8%~16%）。使用对照血清样本测定的GA值为16%和44%，测定间CV值分别为2.2%和1.3%。

1.3 统计学方法

使用Graph Pad Prism统计软件8.0版本处理所有数据，计量资料以均数±标准差（$\overline{x}\pm s$）表示，统计分析采用非配对$t$检验进行分组比较。通过简单回归分析计算相关系数，分析GA、FPG、2hPG和HbA1c之间的相关性。比较GA、HbA1c和FPG筛查未确诊DM的受试者操作特征（ROC）曲线分析曲线下面积（AUC）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

在筛选出的550名受试者中，462名被录取，15名受试者拒绝随访，其他受试者因个人或研究人员相关原因退出，最终有411名完成了研究。在登记的受试者中，349名被分配到对照组，62名被分配到病例组。男性受试者略多于半数；平均年龄为51.11岁。对照组的体重、BMI、总胆固醇、总甘油三酯、HbA1c、FPG、GA大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1  两组一般资料比较

研究变量	对照组($n$=349)	病例组($n$=62)	$t$/${\chi }^2$	P
年龄/($\overline{x}\pm s$，岁)	50.61±16.22	51.68±15.34	0.352	0.612
性别[$n$(%)]
男	184(52.72)	34(54.84)	0.178	0.977
女	165(47.28)	28(45.16)
体重/($\overline{x}\pm s$，kg)	70.61±26.12	77.35±25.42	3.434	<0.001
BMI/($\overline{x}\pm s$，kg/m2)	22.13±4.22	26.87±4.34	4.567	<0.001
谷丙转氨酶/($\overline{x}\pm s$，U/L)	16.09±5.68	17.29±5.28	0.525	0.665
谷草转氨酶/($\overline{x}\pm s$，U/L)	18.56±10.52	18.48±9.27	0.107	0.728
尿素/($\overline{x}\pm s$，mmol/L)	5.50±1.68	5.37±1.89	2.801	0.545
肌酐/($\overline{x}\pm s$，μmmol/L)	63.79±25.06	61.25±22.57	0.693	0.165
总胆固醇/($\overline{x}\pm s$，mmol/L)	4.19±1.31	4.58±1.20	4.330	<0.001
总甘油三酯/($\overline{x}\pm s$，mmol/L)	2.03±1.58	2.17±1.63	3.389	<0.001
血清白蛋白/($\overline{x}\pm s$，g/L)	46.21±3.12	45.28±3.04	0.768	0.266
HbA1c/($\overline{x}\pm s$，%)	6.01±0.52	7.08±1.02	4.383	<0.001
FPG/($\overline{x}\pm s$，mmol/L)	5.86±2.92	8.97±3.11	2.383	<0.001
GA/($\overline{x}\pm s$，%)	14.63±1.98	24.78±3.04	7.392	<0.001

2.2 GA和HbA1c与PG和2h-PG的相关性分析

空腹血清GA与FPG（图1A：$r$=0.816, P<0.001）和HbA1c（图1B：$r$=0.858, P<0.001）呈显著正相关。同样，在75 g OGTT 2 h后，GA与2hPG（图1C：$r$=0.689, P<0.001）也呈现明显的正相关，而HbA1c与FPG（$r$=0.830, P<0.001）和2hPG（$r$=0.716, P<0.001）的相关性无明显差异。回归分析表明，在研究中，GA与FPG的相关性优于与2hPG的相关性。

图1  GA和HbA1c与PG和2hPG的相关性分析

2.3 GA对DM的诊断作用分析

图2显示了GA诊断DM的ROC分析。以15.7%为临界点的GA预测DM的ROC曲线的AUC（0.9577, 95%CI=0.9283~0.9872, P<0.001）与FPG（0.9748, 95%CI=0.9488~1.000, P<0.001）和HbA1c（0.9968, 95%CI=0.9929~1.000, P<0.001）相当。根据ROC分析，最能预测DM的GA临界值为15.7%，灵敏度为93.14%，特异度为94.00%，似然比为2.14，约登指数为0.8714。

图2  DM的诊断作用分析的ROC曲线图

3 讨论

GA是经过验证的替代血糖标志物检测方法之一，它是通过葡萄糖与白蛋白的非酶反应产生的^［9-10］。目前，GA可在高通量设计的自动分析仪中通过酶测定法进行测量。GA与血红蛋白/红细胞无关，反映的是前2~3周的平均葡萄糖浓度，而不是HbA1c所观察到的2~3个月的葡萄糖浓度^［11］。GA的预测值与HbA1c相似，它与微血管和大血管的预后，甚至死亡都有相关性，尤其是在糖尿病患者中^［12］。此外，有研究表明，与HbA1c相比，GA在糖尿病诊断中的表现似乎相似^［13-15］。因此，在这些研究中，GA被认为是一种血糖标志物，在HbA1c不能准确反映血糖状况的情况下，GA可作为HbA1c的补充或替代物。然而，无论糖尿病诊断参考标准或GA阈值如何，不同的研究都采用了不同水平的GA性能。因此，GA在糖尿病诊断和筛查中的应用尚未得到完全认可。因此，本研究评估了GA作为糖尿病诊断工具的临床作用价值。

在这项横断面研究中，笔者发现FPG水平和OGTT开始后2hPG与GA的相关性不亚于与它们与HbA1c的相关性。GA与FPG的相关性比与2hPG的相关性更高，而HbA1c与FPG和2hPG的相关性相似。总体而言，笔者发现GA水平与HbA1c（r=0.858）和FPG（r=0.816）呈高度正相关。ROC分析表明，15.7%的GA水平最能区分DM患者和非DM患者，灵敏度为93.14%，特异度为94.00%，似然比为2.14。AUC为0.958。这些数据支持了GA是医学评估中诊断DM的合理指标这一论点。虽然在这方面，GA的表现与使用HbA1c相似，但更广泛地使用GA测量还能获得其他优势。例如，在某些情况下，GA比HbA1c具有潜在的优势，因为GA反映的是前2~3周的平均PG水平。因此，在开始用药或换药时，它还可用于确认治疗效果。GA在诊断糖尿病方面的表现与HbA1c相似。GA和HbA1c都会导致少数假阳性糖尿病病例，但假阴性糖尿病病例较多。本研究中15.7%的GA阈值被认为是诊断先前未确诊的糖尿病患者的最佳值，其灵敏度与HbA1c≥6.5%的诊断截断值相当，而特异性没有明显下降。由于15.7%GA存在一定的假阴性率，阴性结果最好通过不同的检测方法进行进一步检查，以确诊糖尿病。因此，GA更像是一种附加检测，而不是传统血糖检测（包括HbA1c）的替代品。在监测中使用GA需要进一步考虑它如何预测和帮助预防糖尿病并发症。此外，有必要像HbA1c一样，仔细考虑GA检测的标准化问题，以获得高度一致的GA结果并提高精确度。本研究的局限性包括样本量相对不足。此外，本研究是横断面研究，今后需要进行纵向研究，以调查GA是否是预测糖尿病并发症的潜在工具。

总之，在未来的研究和临床实践中，GA有可能被用作衡量血糖异常的指标。还需要进一步的研究来确定其作为血糖控制的可靠监测指标的价值，从而确定其作为诊断糖尿病的手段的价值。