血清糖化白蛋白和糖化血红蛋白的关系及其对妊娠糖尿病的诊断价值分析

摘要

目的

分析血清糖化白蛋白（GA）和糖化血红蛋白（HbA1c）的关系及其对妊娠糖尿病的诊断价值。

方法

该研究招募了100例血糖正常的孕妇作为对照组和102例新诊断为妊娠糖尿病的孕妇作为观察组，检测并比较两组血糖、GA和HbA1c，分析血糖、GA和HbA1c的相关关系和线性关系。使用受试者工作特征（ROC）曲线分析和比较GA和HbA1c对妊娠糖尿病的诊断价值。

结果

与对照组相比，观察组血糖、GA、HbA1c、GA/HbA1c升高（P<0.05）。血糖和HbA1c、GA和HbA1c、血糖和GA的相关系数分别为0.7025（P<0.001）、0.8312（P<0.001）和0.7789（P<0.001）。线性回归分析的相关系数：血糖=24.971×HbA1c-44.89（P<0.001），GA=3.9204×HbA1c-10.437（P<0.001），血糖=5.6944×GA+37.564（P<0.05）。ROC曲线分析表明，GA和HbA1c的曲线下面积（AUC）分别为（0.958，95%CI：0.928~0.987）和HbA1c（1.000，95%CI：0.999~1.000）。GA的截断值为15.54%，灵敏度为95.00%，特异性为97.50%。HbA1c的临界值为6.32%，灵敏度为100%，特异性为98.5%。

结论

GA对妊娠糖尿病的诊断显示出较高的灵敏度和特异性，是一种很有前途的妊娠糖尿病诊断工具。

关键词

妊娠糖尿病; 糖化白蛋白; 糖化血红蛋白; 诊断价值; 预测分析

妊娠糖尿病是一组以慢性高血糖（高血糖症）为特征的代谢性疾病，如不及时治疗或处理不当，可导致急性并发症，包括糖尿病酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷^［1］。一直以来，诊断糖尿病的通用血糖控制测量方法包括空腹血浆葡萄糖水平、2 h血浆葡萄糖水平和随机血浆葡萄糖^［2］。然而，这些测量方法无法提供长期血糖控制情况的信息。为了解决这个问题，在过去十年中，人们转而通过测量血液糖化蛋白，如糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）和糖化白蛋白（glycated albumin, GA）来诊断糖尿病及其严重程度。目前，HbA1c已被确定为长期血糖控制的金标准指标，6.5%的HbA1c水平可用于诊断妊娠糖尿病^［1］。HbA1c水平反映了8~12周内的血糖控制情况。然而，孕妇每日自我血糖监测测量值与HbA1c测量的2~3个月平均血糖值之间存在很大差距；并且变异血红蛋白、贫血和其他影响红细胞存活的疾病也会影响HbA1c的准确性^［3-4］。连续血糖监测数据可以弥补这一缺陷，但只有少数患者会使用连续血糖监测设备。尽管HbA1c仍是衡量血糖控制的金标准，但其局限性（如无法提示血糖控制的短期变化或低血糖或高血糖事件）促使笔者更多地考虑补充性评估指标。最近有文献建议在HbA1c之外使用其他指标，包括GA，以补充HbA1c和自我血糖监测或连续血糖监测日常监测提供的信息^［5］。另一方面，GA可反映2~4周内的血糖状况，对血糖水平的变化反应更快，可每月评估对治疗的反应^［6］，GA是一种介于HbA1c和自我血糖监测之间的测量方法。同时，GA不受红细胞寿命变化的影响，被认为是糖尿病患者血糖控制的良好替代指标^［7］。GA值是在同一血清样本中与测得的总白蛋白浓度的比值，从而将个体差异和白蛋白浓度差异的影响降至最低^［7］。

基于此，本研究旨在探究和分析妊娠糖尿病患者血清中GA水平与HbA1c的相关性，分析GA水平对妊娠糖尿病患者的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究是一项回顾性横断面调查。为了确定GA对妊娠糖尿病的诊断作用，本研究招募了2022年1月至2023年10月期间100例血糖正常的孕妇作为对照组和102例新诊断为妊娠糖尿病的患者作为观察组。所有患者均签署知情同意书，并且本研究已经获得医院伦理委员会批准。

纳入标准：①怀孕之前没有糖尿病；②空腹血糖>7.0 mol/L（126 mg/dL），餐后2 h血糖水平>11.1 mol/L（199.6 mg/dL）；③怀孕后检测HbA1c>6.5%；④有GA检测的数据。^［8］正常对照组孕妇的血糖正常，并抽取血样测量空腹血糖以及相关生化指标。排除标准：①曾有糖尿病病史；②慢性肾脏疾病（肌酐>1.5 mg/dL）；③白蛋白水平异常（白蛋白<3.5 g/dL）；④谷草转氨酶（aspartate aminotransferase， AST）和/或谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）水平升高（AST>40 IU/L，ALT>40 IU/L）。

1.2 研究方法

①受试者至少禁食8 h后采集静脉血样本。对照组的血清样本离心后4℃冷藏。②血清GA用Lucica GA-L糖化白蛋白检测试剂盒（日本东京，旭化成制药株式会社）和与Modular P Roche系统（德国曼海姆，罗氏诊断有限公司）相匹配的Hitachi7600-110分析仪（日本东京，日立公司）进行测量。血清GA被白蛋白特异性蛋白酶水解为氨基酸，然后被酮胺氧化酶氧化产生过氧化氢，过氧化氢被定量测定。然后，用溴甲酚紫（BCP）法测定白蛋白浓度，最后以GA相对于白蛋白的百分比计算GA含量。③使用Tosho HLC-732G8（Tosoh Bioscience，日本东京）通过离子交换高效液相色谱法测量HbA1c。HbA1c测量按照糖尿病控制与并发症试验（DCCT）参考测定进行标准化，并根据国家糖化血红蛋白标准化计划标准报告结果百分比。④血清葡萄糖水平采用日立7600-110型六磷酸酶法和L型Glu2试剂（日本大阪和光纯化学工业公司）进行检测。

1.3 统计学方法

所有统计分析均使用SPSS 26.0进行。计量资料以均数±标准差（$\overline{x}\pm s$）表示，比较用$t$检验。采用Pearson相关性分析三种血糖指数（血糖、HbA1c和GA）之间的相关性。根据是否存在妊娠糖尿病，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估了GA与HbA1c的诊断效用，以确定GA用于妊娠糖尿病诊断的临界值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、孕周比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组相比，观察组血糖、GA、HbA1c、GA/HbA1c均升高，且差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1  两组一般资料比较 （$\overline{x}\pm s$）

组别	$n$	年龄/岁	孕周/周	血糖/(mg/dL)	GA/%	HbA1c/%	GA/HbA1c
对照组	100	27.58±10.91	24.72±2.53	88.87±9.32	11.15±1.75	5.72±0.53	1.97±0.32
观察组	102	29.53±13.69	25.95±1.76	196.27±77.02	25.75±10.68	9.25±2.75	2.74±0.52
$t$		0.028	0.854	15.361	36.321	6.737	2.237
P		0.977	0.613	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

2.2 血清葡萄糖、GA和HbA1c之间的相关性

两组202名受试者中，通过Pearson相关系数分析得知血糖和HbA1c、GA和HbA1c、血糖和GA的相关系数分别为0.7025（P<0.001）、0.8312（P<0.001）和0.7789（P<0.001）。GA和HbA1c之间的相关系数明显高于血糖和HbA1c、血糖和GA之间的相关系数。线性回归曲线见图1。线性回归分析的相关系数分别为：血糖=24.971×HbA1c-44.89（P<0.001），GA=3.9204×HbA1c-10.437（P<0.001），血糖=5.6944×GA+37.564（P<0.001）。当回归线的常数调整为零时，将HbA1c乘以19.525（95%CI：18.805~19.751, P<0.001）可以大致估算出血糖水平。此外，将GA乘以7.198（95%CI：7.091~7.308, P<0.001），即可大致估算出血糖值。HbA1c乘以2.654（95%CI：2.497~2.752, P<0.001）即可大致估算出GA。

图1  血清葡萄糖、GA和HbA1c之间的相关性

2.3 GA与HbA1c的诊断价值比较

两组受试者的数据进行妊娠糖尿病诊断的ROC曲线分析表明，GA和HbA1c的曲线下面积（AUC）分别为（0.958, 95%CI：0.928~0.987）和HbA1c（1.000, 95%CI：0.999~1.000）。GA的截断值为15.54%，灵敏度为95.00%，特异性为97.50%，约登指数为0.925，似然比为2.513。HbA1c的临界值为6.32%，灵敏度为100%，特异性为98.5%，约登指数为0.985，似然比为3.127，见图2。

图2  GA与HbA1c对妊娠糖尿病的诊断价值比较

3 讨论

GA是一种中间血糖生成指数。由于其寿命较短，它能反映短时间内的血糖变化^［8］。据报道，与HbA1c相比，GA与心血管疾病严重程度的相关性更好，能更好地显示血糖波动^［9］。在1型糖尿病患者中，GA和HbA1c与糖尿病视网膜病变和肾病的关系相似^［10］。为减少糖尿病并发症，早期诊断和治疗对妊娠糖尿病患者的管理至关重要。GA在测量方面具有优势，因为它可以与葡萄糖测量一起从血清样本中测定，从而省去了为HbA1c进行EDTA管采样的麻烦。由于GA的半衰期相对较短，因此可以更灵敏、更早地检测妊娠糖尿病患者的血糖状况。

本研究中，三种组合的血清葡萄糖水平、GA和HbA1c均呈正相关，且HbA1c与GA之间呈极高的正相关性（$r$=0.8312, P<0.001）。GA对葡萄糖的快速反应时间比HbA1c快；因此，它随血糖水平的变化更快。然而，HbA1c与四周平均血糖水平的相关性最为密切。这些发现可以部分解释GA与HbA1c之间的高度相关性。此外，本研究显示，HbA1c和GA之间的强相关性可能是由于人群差异和/或严格的人群选择标准造成的。线性回归分析表明，将HbA1c乘以2.654可以大致估算出血清GA水平。对照组的GA/HbA1c比值（1.97）与观察组GA/HbA1c比值（2.74）相差很大。将HbA1c和GA分别乘以19.525和7.198，也可预测血清葡萄糖水平。在贫血、血液透析、肝硬化和血红蛋白病等影响红细胞寿命的各种情况下，当HbA1c出现异常值时，GA可作为另一种血糖标志物^［11］。这些简单的计算可帮助临床医生解释血糖指数之间的差异结果。

GA的临床实用性不仅限于血糖控制的短期监测，还可扩展到妊娠糖尿病诊断。有关于应用GA作为妊娠糖尿病筛查工具的报道^［12-13］。FURUSYO等^［14］提出，GA诊断妊娠糖尿病的临界值为15.5%，预计灵敏度为83.3%，特异性为83.3%。MA等^［15］认为，采用以下标准，即血糖水平≥110 mg/dL且GA≥17.1%，可在妊娠糖尿病筛查中获得相对较高的阳性预测值（84.79%，95%CI：81.62%~87.60%），并预计额外的口服葡萄糖耐量试验对妊娠糖尿病诊断的作用将降低76%以上。虽然GA测试不是糖尿病诊断的标准化工具，但GA与血糖测试相比具有优势，包括它受饮食影响较小，可检测出血糖测量无法检测到的糖尿病患者HbA1c。在这项研究中，HbA1c和GA对糖尿病筛查的诊断效用相当（AUC分别1.000和0.958）。GA的临界值为GA的截断值为15.54%，灵敏度为95.00%，特异性为97.50%，约登指数为0.925，似然比为2.513。

总之，GA对妊娠糖尿病的诊断显示出较高的灵敏度和特异性，是一种很有前途的妊娠糖尿病诊断工具。