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血常规、生化及其复合指标对重症药疹的预测价值分析  PDF

  • 李相君 1
  • 肖喻 2
  • 陈圆圆 2
  • 林洁 2
  • 方木平 2
1. 锦州医科大学研究生培养基地(孝感市中心医院),辽宁 锦州 121000; 2. 孝感市中心医院 皮肤科, 湖北 孝感 432000

中图分类号: R758.25

最近更新:2024-11-04

DOI: 10.19338/j.issn.1672-2019.2024.09.012

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目录contents

摘要

目的

探讨血常规、生化及其复合指标对重症药疹(SDE)预测的临床价值。

方法

选取2017年1月至2022年12月孝感中心医院299例药疹患者作为研究对象,通过比较SDE和非SDE患者的一般情况(年龄、性别等)和实验室指标(血常规、生化指标),计算红细胞分布宽度与白蛋白比(RAR)、预后营养指数(PNI)和中性粒细胞与淋巴细胞比(NLR)等复合指标。通过比较分析,选取差异有统计学意义的指标进行多因素二元Logistic回归分析,挑选出影响SDE发生的危险因素,使用受试者工作特征(ROC)曲线分析血常规、生化及其复合指标对SDE的临床预测价值。

结果

SDE组既往高血压病史、吸烟比例高于非SDE组(P<0.05),住院天数大于非SDE(P<0.05),而性别、糖尿病、饮酒史差异无统计学意义(P>0.05)。SDE组患者NLR、RAR、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、腺苷脱氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ谷氨酰基转移酶、肌酐大于非SDE组(P<0.05),血小板、淋巴细胞数、白蛋白、PNI、前白蛋白、碱性磷酸酶、钠、氯、钙则小于非SDE组(P<0.05)。多因素二元Logistic回归分析表明RAR是SDE的危险因素。ROC曲线分析示NLR、RAR、腺苷脱氨酶以及血小板预测SDE的AUC分别为0.689、0.732、0.659及0.253,RAR对SDE具有良好的预测价值。

结论

RAR对SDE患者预测有指导意义。

药物性皮炎即药疹,是药物通过口服、注射、栓剂等途径进入机体后引起皮肤、黏膜反应,是药物不良反应之

1,药疹表现多种多样,不同药物可引起不同临床表现。根据病情严重程度可分为重症药疹(severe drug eruption, SDE)和非SDE。非SDE包括固定型药疹、湿疹型药疹、紫癜型药疹等,SDE包括中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)、史蒂文斯·约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrom, SJS)、药物超敏反应综合征(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)、剥脱性皮炎或红皮病型药疹(exfoliative dermatitis, ED)、急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP2。非SDE患者预后可,但能转变成SDE。其可累及多个器官和系统,甚至危及生命,故早期预测,对于有效地预防和治疗具有重要的临床价值。血常规、生化及其复合指标是患者常规检查项目,容易获得且费用较低,具有潜在预测价3。因此,为探究血常规、生化及其复合相关指标对SDE患者的预测价值,本研究对2017年1月至2022年12月孝感中心医院住院的299例药疹患者进行回顾性分析,为早期预测SDE患者提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2017年1月至2022年12月孝感中心医院住院的299例药疹患者作为研究对象,将患者分为SDE组(n=46)和非SDE组(n=253)。

诊断标

4:根据病史、临床症状及发疹前有明确用药史,排除其他皮肤病,如猩红热、麻疹等。分型标4:非SDE包括固定型药疹、湿疹型药疹、紫癜型药疹等;SDE包括TEN、SJS、DRESS、ED、AGEP。

纳入标准:2017年1月至2022年12月孝感中心医院住院且符合药疹诊断标准的病人。

排除标准:①曾于其他医疗机构经过系统治疗;②由其它科转入皮肤科;③中途转出的病人;④不能积极配合检查的患者;⑤入院后未行实验室检查患者。

1.2 研究方法

记录患者姓名、年龄、性别、饮酒史、吸烟史及是否合并有高血压、糖尿病。采集入院后首次血常规、生化指标等相关结果,计算红细胞分布宽度与白蛋白比值(red blood cell distribution width to albumin ratio, RAR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值( neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、预后营养指数( prognostic nutritional index, PNI),PNI=血清白蛋白浓度(g/L)+5×淋巴细胞计数(×109/L)。吸烟史:曾有规律吸烟经历,即每日吸卷烟>1支,或每周吸卷烟>4次,持续3个月,且吸烟总量累计≥100

5。饮酒史:指曾1年内每周饮酒≥16

1.3 统计学方法

应用SPSS 27.0软件进行数据分析,不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)[MP25, P75)]表示,组间比较采用秩和检验。计数资料用百分率(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。将有统计学意义的差异指标进行多因素二元Logistic回归分析,筛选SDE发生的危险因素。检验水准α(双侧)=0.05。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,计算曲线下面积(AUC),分析不同指标对SDE预测效能,用约登(Youden)指数确定指标最佳截断值、敏感度和特异度,P<0.05即差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间一般资料比较

纳入299例剥脱性皮炎型药疹(exfoliative dermatitis, DE)患者,SDE 46例(15.38%),非SDE 253例(84.62%),两组比较,SDE组既往高血压病史、吸烟比例高于非SDE组,住院天数大于非SDE组,差异有统计学意义(P<0.05),而性别、饮酒史及糖尿病比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1

表1  两组患者一般资料比较
因素n非SDE(n=253)SDE(n=46)χ2/ZP
性别[n(%)]
155 137(54.15) 18(39.13) 3.517 0.061
144 116(45.85) 28(60.87)
吸烟史[n(%)]
272 235(92.89) 37(80.43) 5.908 0.015
27 18(7.11) 9(19.57)
饮酒史[n(%)]
284 243(96.05) 41(89.13) 2.591 0.107
15 10(3.95) 5(10.87)
高血压[n(%)]
249 218(86.17) 31(67.39) 9.852 0.002
50 35(13.83) 15(32.61)
糖尿病[n(%)]
274 233(92.09) 41(89.13) 0.143 0.705
25 20(7.91) 5(10.87)
住院天数/[M(P25, P75), d] 299 7(5.0,9.0) 15(10.0,19.3) -8.454 <0.001

2.2 两组间实验室检查结果的比较

SDE组NLR、RAR、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、腺苷脱氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ谷氨酰基转移酶、肌酐大于非SDE组,而血小板、淋巴细胞数、白蛋白、PNI、前白蛋白、碱性磷酸酶、钠、氯、钙则小于非SDE组,差异有统计学意义(P<0.05),其余纳入指标则差异无统计学意义(P>0.05)。见表2

表2  两组患者实验室指标比较 [MP25, P75)]
指标非SDE(n=253)SDE(n=46)ZP
白细胞/(×109/L) 8.210(5.9,11.0) 8.780(5.9,12.4) -0.347 0.729
红细胞/(×1012/L) 4.4(3.9,4.7) 4.2(3.4,4.7) -2.070 0.038
血红蛋白/(g/L) 126.0(115.0,137.0) 124.0(115.8,145.5) -0.556 0.578
血小板/(×109/L) 220.0(161.5,282.5) 144.5(113.0,205.5) -5.319 <0.001
中性粒细胞数/(×109/L) 5.3(3.4,7.9) 6.6(4.3,8.4) -1.808 0.071
淋巴细胞数/(×109/L) 1.4(0.9,2.9) 0.9(0.6,1.1) -4.306 <0.001
白蛋白/(g/L) 40.3(37.8,42.7) 36.8(34.6,41.0) -4.223 <0.001
中性粒细胞与淋巴细胞比 3.9(1.8,7.0) 6.2(4.4,10.8) -4.073 <0.001
预后营养指数 49.0(43.7,55.8) 41.0(38.9,46.4) -5.543 <0.001
红细胞分布宽度与白蛋白比 1.0(0.9,1.1) 1.2(1.0,1.5) -5.015 <0.001
单核细胞数/(×109/L) 0.4(0.3,0.6) 0.5(0.2,0.5) -0.217 0.828
嗜酸性粒细胞数/(×109/L) 0.1(0.0,0.3) 0.1(0.0,0.3) -1.200 0.230
嗜碱性粒细胞数/(×109/L) 0.0(0.0,0.0) 0.0(0.0,0.0) -0.387 0.699
丙氨酸氨基转移酶/(U/L) 18.0(11.0,30.0) 34.0(18.8,63.5) -4.935 <0.001
天冬氨酸氨基转移酶/(U/L) 22.0(16.0,33.0) 30.0(24.8,51.3) -4.451 <0.001
前白蛋白/(g/L) 196.0(143.9,238.1) 177.4(99.2,201.6) -2.763 0.006
总蛋白/(g/L) 67.3(63.5,72.5) 64.9(59.4,73.0) -1.292 0.196
球蛋白/(g/L) 27.4(24.3,30.4) 28.3(24.4,33.4) -1.460 0.144
总胆红素/(μmol/L) 10.2(7.1,13.8) 12.4(10.3,16.9) -3.099 0.002
直接胆红素/(μmol/L) 2.9(1.9,4.5) 4.7(2.5,6.4) -3.327 0.001
腺苷脱氨酶/(U/L) 10.9(8.3,15.9) 13.7(11.0,20.0) -3.424 0.001
碱性磷酸酶/(U/L) 85.0(60.0,145.0) 59.5(49.8,99.3) -3.247 0.001
总胆汁酸/(μmol/L) 4.7(2.8,8.4) 4.0(3.2,6.3) -0.588 0.557
γ谷氨酰基转移酶/(U/L) 18.0(12.0,38.5) 20.5(17.8,68.0) -2.774 0.006
尿素/(mmol/L) 6.7(4.1,63.0) 13.4(8.0,24.9) -1.651 0.099
肌酐/(μmol/L) 28.5(2.5,55.4) 77.9(7.5,119.7) -4.831 <0.001
钾/(mmol/L) 4.1(3.8,4.5) 4.3(3.7,5.0) -1.345 0.179
钠/(mmol/L) 141.7(139.6,143.4) 137.4(132.8,142.1) -4.465 <0.001
氯/(mmol/L) 103.0(101.2,105.2) 100.2(97.9,103.4) -3.681 <0.001
钙/(mmol/L) 2.4(2.3,2.5) 2.3(2.2,2.4) -2.311 0.021

2.3 SDE危险因素筛查

将SDE是否发生作为因变量,通过比较分析,将有统计学意义差异的指标作为自变量纳入多因素二元Logistic回归模型,结果示:入院后首次检测的RAR为危险因素(P<0.05)。采用Omnibus检验判断模型整体具有统计学意义(P<0.001);H-L检验判断模型的拟合优度(P=0.958),提示模型拟合情况良好,见表3

表3  SDE危险因素的Logistic回归分析
因素回归系数标准误ZWald χ2PO^R95%CI
血小板 -0.011 0.003 -3.720 13.836 <0.001 0.989 0.983~0.995
中性粒细胞与淋巴细胞比 0.055 0.025 2.162 4.673 0.031 1.056 1.005~1.110
红细胞分布宽度与白蛋白比 1.911 0.744 2.568 6.595 0.010 6.761 1.572~29.069
腺苷脱氨酶 0.063 0.020 3.127 9.776 0.002 1.065 1.024~1.107
吸烟史 1.180 0.501 2.356 5.551 0.018 3.254 1.219~8.686
截距 -4.449 1.233 -3.610 13.031 <0.001 0.012 0.001~0.131

2.4 ROC曲线评估各指标预测SDE的价值

血小板的AUC值小于0.5,不符合实际情况。NLR对应的AUC值为0.689,表示NLR对于SDE的诊断价值较低。RAR对应的AUC值为0.732,表示RAR对于SDE的诊断价值较高,其对应最佳界值为0.409(对应敏感度是0.587,特异度是0.822)。腺苷脱氨酶对应的AUC值为0.659,意味着腺苷脱氨酶对于SDE的诊断价值比较低。总结可知RAR对于SDE有着较高的诊断价值。见表4图1

表4  NLR、RAR、ADA、PLT预测SDE的效能
因素AUC最佳界值敏感度特异度截断值P
NLR 0.689 0.397 0.848 0.549 4.000 <0.001
RAR 0.732 0.409 0.587 0.822 1.180 <0.001
ADA 0.659 0.296 0.870 0.427 10.100 0.001
PLT 0.253 0.000 0.000 1.000 633.000 <0.001

注:  NLR——中性粒细胞与淋巴细胞比值;RAR——红细胞分布宽度与白蛋白比值;ADA——腺苷脱氨酶;PLT——血小板。

fig

图1  RAR、NLR、ADA、PLT预测SDE的ROC曲线图

NLR——中性粒细胞与淋巴细胞比值;RAR——红细胞分布宽度与白蛋白比值;ADA——腺苷脱氨酶;PLT——血小板。

3 讨论

SDE可呈现多种临床模式,包括SJS/TEN、DRESS、AGEP、ED,是皮肤科常见的危急重症,死亡率较

7-8,尤其是SJS/TEN,其死亡率风险为10%~50%9-10。据报道,DRESS的死亡风险约为10%,而AGEP的死亡风险约为5%10。SDE临床表现多样,病情发展迅速,若不予以及时有效的诊治,容易出现脓毒血症、多器官功能障碍等并发症,极大地威胁患者的生命健康。因此,在临床医生接诊药疹患者时,早期的实验室指标预测可为SDE的诊断、治疗及预后提供指导意义。本研究发现,SDE既往高血压病史、吸烟比例高于非SDE组(P<0.05),住院天数大于非SDE组(P<0.05),而性别、糖尿病、饮酒史无统计学意义(P>0.05;实验室检查指标中,SDE患者NLR、RAR、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、腺苷脱氨酶、总胆红素、直接胆红素、γ谷氨酰基转移酶、肌酐大于非SDE组(P<0.05),血小板、淋巴细胞数、白蛋白、PNI、前白蛋白、碱性磷酸酶、钠、氯、钙则小于非SDE组,其余纳入指标则差异无统计学意义(P>0.05)。

SDE是由免疫系统介导的迟发型超敏反应,有明确的风险因素,包括某些常见的相关药物及遗传易感性,但SDE的具体发病机制尚不清楚,目前认为与药物T细胞介导的细胞毒性、人白细胞抗原基因多态性、T细胞受体(TCR)限制、细胞毒性机制等有

11,此外,一些炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素(IL-15、IL-17)也与此有12-13。遗传因素和不良药物可导致炎症级联反应的激活,导致角质细胞凋亡、起泡和全身炎症传统的炎症指标,如C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和降钙素原(procalcitonin, PCT)已被用于评估一些高炎症免疫反应的全身炎症状态和预后。近年来,一些新的基于炎症的标志物,如NLR、RAR等受到越来越多的关注,但对这些指标在药疹中的研究尚缺乏。NLR结合了来自两个重要且相反的免疫途径的信息,反映了炎症平衡的破坏,并且比单独的任何一个参数都更有助于预14,一些研究表明NLR与几种自身免疫性炎症疾病的疾病活动性有15-17,是银屑病患者全身性炎症的简单标18,最近的一项研究显示,DRESS的药物性皮疹的NLR明显高于非SDE,并且与疾病早期胸腺和激活调节的趋化因子水平呈正相19,这说明NLR能在一定程度上反映药疹的炎症状态。本研究结果显示,SDE患者的NLR高于轻症药疹,同样说明这些患者存在炎症状态。多因素回归分析:SDE组NLR高于非SDE组,ROC曲线分析对应的AUC值为0.689,表示NLR于分组的诊断价值比较低,可能与此次研究样本量较少有关。腺苷脱氨酶在调节免疫活性中起重要作用。对SDE有较低的诊断价值,考虑到可能在腺苷信号的调节和增强T细胞增殖中起关键作用,诱导白介素-6(interleukin-6, IL-6)的产生,增加肿TNF-α和γ干扰素的分泌有20。目前国内外尚未有关于SDE与腺苷脱氨酶之间关系方面的研究。

由于口腔和食道的侵蚀,SDE患者通常难以正常摄入营养。此外,伴有消化道、肝脏、胰腺、肾脏损害的SJS/TEN患者容易出现代谢功能障碍,从而影响患者的营养状

21-23。免疫功能低下的病人营养摄入和吸收不足使他们容易发生多器官损伤,如败血症、肝肾功能衰竭等。白蛋白水平是判断机体营养状态最有效的指标。白蛋白是一种由肝脏产生的蛋白质,在维持胶体渗透压、防止液体从血管渗漏、组织营养以及在全身分配激素、维生素、药物等方面起着至关重要的作用。研究表明血清白蛋白<30 g/L可能预示着SJS/TEN过敏现象的快速恶化和毒性加重。同时,白蛋白的降低与SJS/TEN的严重程度相关,红细胞分布宽度是衡量红细胞体积变化的指标。高红细胞分布宽度可能通过多种机制提示潜在的炎症。例如,骨髓产生红细胞的能力和铁代谢可能受到促炎细胞因子(TNF-α和INF-γ)的影响,导致红细胞分布宽度升24。因此,RAR也能一定程度反应SDE的严重程度。本研究结果显示,SDE患者的RAR高于非SDE,说明这些患者存在炎症状态及营养代谢功能降低,RAR对应的AUC值为0.732,表示RAR对于SDE的诊断价值较高,并且对应最佳界值为0.409(此时敏感度为0.587,特异度为0.822)。RAR可以通过血常规检查中的红细胞分布宽度与白蛋白计算而来,预测价值高,来源十分便捷具有非常好的临床应用前景。

综上所述,与非SDE相比,SDE部分实验室检查指标存在差异,入院后RAR对SDE患者有较好的早期预测价值,对早期SDE的筛查具有重要的临床意义。然而,由于本研究为回顾性,可能有一定的偏差,仍需更多大样本、多中心的高质量研究来证实。

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