精神分裂症患者利培酮血药浓度监测及危险因素分析

摘要

目的

探究精神分裂症患者利培酮血药浓度监测及分析危险因素。

方法

选取南阳市第四人民医院2020年1月至2022年12月收治的200例精神分裂症，给予利培酮进行治疗，检测血药浓度，分析年龄、性别、日剂量对患者血药浓度的影响。

结果

本研究200例患者服用利培酮后，≤20 ng/mL、21~30 ng/mL、31~45 ng/mL、46~60 ng/mL、61~90 ng/mL、91~120 ng/mL、>120 ng/mL的血药浓度患者占比分别为6.00%、19.00%、20.00%、24.00%、23.00%、5.00%、3.00%。其中血药浓度占比最多的为46~60 ng/mL，占比为24.00%；占比最少的为>120 ng/mL，占比为3.00%。不同性别的血药浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05）。不同年龄的血药浓度比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中>60岁的患者血药浓度最高，≤18岁患者的血药浓度最低。不同日剂量的患者的血药浓度比较差异有统计学意义，且呈上升趋势（P<0.05），1~2 mg日剂量的血药浓度最低，5~6 mg的血药浓度最高。不同药物剂型的血药浓度比较差异无统计学意义（P>0.05）。在本研究200例患者中，在血药浓度为31~45 ng/mL总有效率达到峰值；在血药浓度>120 ng/mL，不良反应发生率最高，整体不良反应发生率为5.50%。

结论

精神分裂症患者采用利培酮进行治疗，最佳的血药浓度为31~45 ng/mL，而影响药物血药浓度的危险因素包括年龄、药物的日剂量。

关键词

精神分裂症; 利培酮; 血药浓度; 危险因素

精神分裂症是个人的意识、感知觉等方面发生了扭曲，常见于青年或壮年时期，全球范围内该病影响着超过2 300万人，我国研究数据发现，精神分裂症城市的发生率相对较高^［1-2］。在我国农村，一项长达14年的追踪研究显示，精神分裂症男性的长期状况与女性相比相对较差，死亡、自杀等占比更高^［3-4］。为了降低精神分裂症对患者生命安全的影响，需要给予合理有效的治疗措施。目前临床上对于该病常采用药物的方式进行治疗，常用药物为利培酮。利培酮临床适用范围相对较广，可用于精神分裂症治疗中。利培酮的治疗窗相对较窄，在体内代谢受到个体差异影响，存在一定的血药浓度差异。目前临床上关于利培酮血药浓度监测及危险因素的研究相对较少，本研究在此基础上展开了分析。为了探究精神分裂症患者利培酮血药浓度监测及分析危险因素，本研究选取了200例精神分裂症进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南阳市第四人民医院2020年1月至2022年12月收治的200例精神分裂症，其中男84例，女116例；年龄12~67岁，平均（39.54±10.98）岁；住院时间36~91 d，平均（64.52±14.33）d；药物日剂量1~6 mg，平均（3.49±0.66）mg。入选标准：①符合中疾病相关诊断标准者^［5］；②接受利培酮治疗者；③血药浓度监测在本院药学实验室进行者。排除标准：①存在药物滥用史者；②中途自行退出研究者；③研究期间出现重大疾病者。

1.2 方法

患者口服利培酮，日剂量1~6 mg，连续服用4周。利培酮片（普通片）（西安杨森制药有限公司，国药准字H20010309，2 mg/片），利培酮口崩片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20070320，2 mg/片）。患者血药浓度稳定后，在下次用药前，采集其空腹静脉血4 mL置于抗凝管中，3 000 r/min，16 cm离心，取上层血浆400 μL，向血浆中加入1 mL乙腈，涡旋1 min，在4℃下以14 000 r/min、半径16 cm离心10 min，取上清液500 μL进样。利用全自动二维液相色谱系统检测利培酮的浓度。

1.3 观察指标

①血液浓度分布：记录不同血液浓度的患者例数与占比，血药浓度包括≤20 ng/mL、21~30 ng/mL、31~45 ng/mL、46~60 ng/mL、61~90 ng/mL、91~120 ng/mL、>120 ng/mL。②性别对血药浓度的影响：记录不同性别血药浓度范围。③年龄对血药浓度的影响：记录不同年龄范围的血药浓度范围，年龄段主要分为≤18岁（19例）、19~40岁（101例）、41~60岁（61例）、>60岁（19例）。④日剂量对血药浓度的影响：记录不同日剂量的血药浓度范围，日剂量包括1~2 mg（22例）、3~4 mg（94例）、5~6 mg（84例）。⑤药物剂型对血药浓度的影响：记录不同药物剂型的血药浓度范围，剂型包括普通片（89例）、口崩片（111例）。⑥治疗效果与不良反应情况：记录不同血药浓度的治疗效果与不良反应发生率。治疗效果判断标准：利用精神分裂阳性与阴性症状量表（PANSS量表）判断。基本痊愈采用PANSS量表减分率进行评估。痊愈：减分率>70%；显著进步：减分率为50%~70%；进步：减分率为25%~50%；无效：减分率<25%。不良反应：包括失眠、头痛、头晕、口干等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析数据，计数资料采用百分率（％）表示，以${\chi }^{\mathrm{2}}$检验；计量资料表示采用均数±标准差（$\overline{x}\pm s$）表示，以$t$检验，多组间计量资料采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血液浓度分布

本研究200例患者服用利培酮后，血药浓度占比最多的为46~60 ng/mL，占比为24.00%；占比最少的为>120 ng/mL，占比为3.00%。见表1。

表1  血液浓度分布

血药浓度范围	例数	占比/%
≤20 ng/mL	12	6.00
21~30 ng/mL	38	19.00
31~45 ng/mL	40	20.00
46~60 ng/mL	48	24.00
61~90 ng/mL	46	23.00
91~120 ng/mL	10	5.00
>120 ng/mL	6	3.00
总计	200	100.00

2.2 性别对血药浓度的影响

不同性别的血药浓度比较，差异无统计学意义（t=1.043，P=0.298）。见表2。

表2  性别对血药浓度的影响

性别	例数	占比/%	血药浓度范围/($\overline{x}\pm s$，ng/mL)
男	84	42.00	45.78±10.33
女	116	58.00	44.25±10.17

2.3 年龄对血药浓度的影响

不同年龄的血药浓度比较，差异有统计学意义（F=86.068，P<0.001），其中>60岁的患者血药浓度最高，≤18岁患者的血药浓度最低。见表3。

表3  年龄对血药浓度的影响

年龄	例数	占比/%	血药浓度范围/($\overline{x}\pm s$，ng/mL)
≤18岁	19	9.50	39.05±4.25
19~40岁	101	50.50	52.79±4.16
41~60岁	61	30.50	47.68±4.03
>60岁	19	9.50	57.31±4.06

2.4 日剂量对血药浓度的影响

不同日剂量的患者的血药浓度呈上升趋势，差异有统计学意义（F=1018.421，P<0.001），1~2 mg日剂量的血药浓度最低，5~6 mg的血药浓度最高。见表4。

表4  日剂量对血药浓度的影响

日剂量	例数	占比/%	血药浓度范围/($\overline{x}\pm s$，ng/mL)
1~2 mg	22	11.00	22.47±2.03
3~4 mg	94	47.00	43.98±4.08
5~6 mg	84	42.00	71.55±6.84

2.5 药物剂型对血药浓度的影响

不同药物剂型的血药浓度比较，差异无统计学意义（t=1.776，P=0.077）。见表5。

表5  药物剂型对血药浓度的影响

药物剂型	例数	占比/%	血药浓度范围/($\overline{x}\pm s$，ng/mL)
普通片	89	44.50	47.08±4.06
口崩片	111	55.50	48.12±4.16

2.6 治疗效果与不良反应情况

在本研究200例患者中，整体有效率为40.00%，在血药浓度为31~45 ng/mL总有效率达到峰值。在血药浓度>120 ng/mL，不良反应发生率最高，整体不良反应发生率为5.50%。见表6。

表6  治疗效果与不良反应情况

药浓度范围	总有效率					不良反应发生率
	有效	无效	例数	占比/%		例数	占比/%
≤20 ng/mL	2	10	2	16.67		0	0.00
21~30 ng/mL	11	27	11	28.85		0	0.00
31~45 ng/mL	21	19	21	52.50		1	2.50
46~60 ng/mL	23	25	23	47.92		1	2.08
61~90 ng/mL	17	29	17	36.96		5	10.87
91~120 ng/mL	4	6	4	40.00		2	20.00
>120 ng/mL	2	4	2	33.33		2	33.33
总计	80	120	80	40.00		11	5.50

3 讨论

精神分裂症的发病机制目前尚未完全明确，通常认为是大脑结构、后天环境等因素共同作用引发的疾病。对于精神分裂症患者，大脑结构可能存在细微的病理变化，且还可能存在神经功能缺陷，而神经递质作为脑细胞传递信息的组织，其中的多巴胺、5-羟色胺等出现问题，导致神经递质活动间的平衡被打破，引发疾病。另外环境因素中的丧亲、失去工作和家庭等也会引发疾病。利培酮作为临床上应用率较高的抗精神病药，可拮抗5-羟色胺2受体、多巴胺D2受体，用药后能快速改善患者的思维混乱等精神症状，控制精神分裂症的发展^［6-7］。另外利培酮在机体肝脏内与细胞色素P4502D6酶发生作用，可代谢为9-羟基利培酮，代谢产物和母药的药理活性相同^［8-9］。而神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）发布的用药指南中显示，利培酮的血药浓度安全范围在20~60 ng/mL之间，警戒浓度为120 ng/mL。本研究200例患者中，血药浓度在安全范围内的患者126例，占比为63.00%。

利培酮的治疗窗相对较窄，在体内的代谢过程受个体差异的影响，血药浓度存在较大的差异。本研究200例患者服用利培酮后，≤20 ng/mL、21~30 ng/mL、31~45 ng/mL、46~60 ng/mL、61~90 ng/mL、91~120 ng/mL、>120 ng/mL的血药浓度患者占比分别为6.00%、19.00%、20.00%、24.00%、23.00%、5.00%、3.00%。其中血药浓度占比最多的为46~60 ng/mL，占比为24.00%；占比最少的为>120 ng/mL，占比为3.00%，也说明了受个体差异的影响，患者用药后的血药浓度存在差异的观点。为了分析影响利培酮血药浓度的危险因素，本研究对200例接受利培酮治疗的精神分裂症患者进行分析，结果显示，不同年龄的血药浓度比较差异有统计学意义（P<0.05），其中>60岁的患者血药浓度最高，≤18岁患者的血药浓度最低，说明年龄会影响精神分裂症患者利培酮的血药浓度，随着年龄的升高，利培酮的血药浓度呈上升趋势。分析原因：可能与不同年龄段的药代动力学特点存在关系，随着年龄的增长，肝血流量会出现下降，肝内各种代谢酶的活性受到影响，出现减少现象，清除药物的能力下降^［10-11］。另外患者年龄越高，肾血流量会出现一定程度减少，肾小球的过滤能力下降，肾清除药物的能力减弱，导致代谢药物所需要的时间延长，造成利培酮的血药浓度上升^［12-13］。

本研究发现，不同日剂量的患者的血药浓度比较差异有统计学意义，且呈上升趋势（P<0.05），1~2 mg日剂量的血药浓度最低，5~6 mg的血药浓度最高，说明利培酮随着日剂量的增加，血药浓度会出现相应的升高。机体中的药物主要是依靠血浆蛋白来进行运输转运的，随着药物剂量的增加血液中的药物浓度也会随之升高，造成药物日剂量增加，血药浓度也随之升高的现象^［14-15］。本研究表2中发现，不同性别的血药浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明对于精神分裂症患者而言，利培酮的血药浓度和患者的性别无特殊关系。而表5中，不同药物剂型的血药浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05），则反映了利培酮的药物剂量不会对药物的血药浓度造成特异性影响。

本研究数据显示，本研究200例患者中，≤20 ng/mL、21~30 ng/mL、31~45 ng/mL、46~60 ng/mL、61~90 ng/mL、91~120 ng/mL、>120 ng/mL的血药浓度患者的总有效率分别为16.67%、28.85%、52.50%、47.92%、36.96%、40.00%、33.33%，在血药浓度为31~45 ng/mL总有效率达到峰值。在治疗精神分裂症时，利培酮的临床作用并不是血药浓度越高临床效果越好，而是在31~45 ng/mL达到峰值，当患者机体中的利培酮血药浓度超过31~45 ng/mL范围时，不仅不会提升药物效果，还会增加药物的不良反应发生风险。表6中的上述血药浓度的不良反应发生率为0.00%、0.00%、2.50%、2.08%、10.87%、20.00%、33.33%，在血药浓度>120 ng/mL，不良反应发生率最高，证实了上述观点。原因主要为：进入机体血液中的药物是通过血浆蛋白进行运输转运，当血液中的药物达到一定量后，血浆蛋白饱和，过多的药物导致血液与相应器官的负荷量增加，器官疲惫，严重者甚至会出现器官衰竭，在此情况下，药物更易发生毒副作用，激发根本性的毒性，导致不良反应的出现概率升高。

综上所述，通过对精神分裂症患者的利培酮血药浓度监测发现，血药浓度在1~45 ng/mL时，临床效果相对较好，而影响药物血药浓度的危险因素包括年龄、日剂量，在临床应用利培酮时，可根据患者的具体情况，选择适宜的血药浓度，以提升用药安全性。