孕激素与二甲双胍联合米菲司酮治疗子宫内膜癌的疗效以及对生殖激素的影响

摘要

目的

探讨孕激素与二甲双胍联合米菲司酮治疗子宫内膜癌的疗效以及对生殖激素的影响。

方法

按照随机数字表法抽取新乡市第二人民医院2020年1月至2021年12月因子宫内膜癌入院的72名患者，分为对照组和观察组，各36例。对照组使用孕激素与二甲双胍治疗子宫内膜癌，观察组在对照组的基础上加用米菲司酮，比较两组患者的疗效、生殖激素［促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E₂）、孕醇（P）、睾酮（T）］的水平以及肿瘤标志物水平［血清糖类抗原125（CA125）和人附睾蛋白4（HE4）］、恶性肿瘤生存质量量表（QOL）评分。

结果

观察组患者的疾病缓解率为83.33％，对照组患者的疾病缓解率为58.33％，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组FSH、LH、T激素水平均低于对照组（P<0.05）；观察组与对照组PRL、E₂、P激素水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CA125、HE4值均降低，且观察组与对照组比较，CA125、HE4值更低（P<0.05）；治疗后两组患者生存质量皆有所改善，且观察组改善情况优于对照组（P<0.05）。

结论

孕激素与二甲双胍联合米非司酮治疗子宫内膜癌能够调节生殖激素水平，加强抗癌细胞作用，抑制并促进癌细胞凋亡，提高患者的生活质量，具有较好的临床效果。

关键词

子宫内膜癌; 孕激素; 二甲双胍; 米非司酮; 生殖激素; 生活质量; 肿瘤标志物

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。根据报告，在2018年，世界范围内，估计新发生的子宫内膜癌患者数量是382 069，而新增的患者数量是89 929^［1］。在我国，子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，已经位居常见妇科恶性肿瘤第2位。子宫内膜癌的主要症状体征包括不规则阴道流血、子宫增大等^［2］。子宫内膜癌渐趋年轻化，然而其病因尚未明确，根据流行病学显示^［3］，子宫内膜癌的起病原因可能与代谢综合征、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、药物激素、月经史与生育史、吸烟与饮酒、饮食保健品等作用因素有关。现阶段，临床多用激素治疗子宫内膜癌，常用药物有孕激素、抗雌激素制剂以及芳香化酶抑制剂，很多是单一的药物治疗，故本研究，分析其联合用药对子宫内膜癌患者疗效以及生殖激素水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按照随机数字表法抽取新乡市第二人民医院2020年1月至2021年12月因子宫内膜癌入院的72名患者，分为对照组和观察组，每组各36例。对照组使用孕激素与二甲双胍进行治疗，观察组在对照组的基础上加用米非司酮。对照组年龄18~65岁，平均（54.07±8.17）岁；体重指数（BMI）（23.56±3.29）kg/m²；肿瘤直径（1.18±0.21）cm；肿瘤位置：15例宫底、11例宫角、10例子宫体后壁；生育史：22例有，14例无。观察组年龄19~65岁，平均（54.16±8.15）岁；BMI为（23.78±3.53）kg/m²；肿瘤直径（1.17±0.16）cm；肿瘤位置：17例宫底，10例宫角，9例子宫体后壁；生育史：23例有，13例无。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已取得新乡市第二人民医院伦理委员会同意。

1.2 纳入标准

诊断标准：依据《中国实用妇科与产科杂志》^［4］中子宫内膜癌诊断标准；病理结果表明，所有患者的子宫内膜呈高分化，宫腔镜下呈散在的单发病灶；其病理诊断为Ⅰ期的子宫内膜癌；盆腔和腹腔的核磁共振显示肿瘤位于子宫内膜。将标准治疗方案和保留生育或卵巢功能的治疗利弊告诉患者及其家人，并且患者均已签署知情同意书。

1.3 排除标准

孕激素、二甲双胍、米非司酮过敏史和禁忌证；合并急危重症、其他肿瘤或重要器官功能障碍者；已接受相关治疗者；合并库欣综合征；免疫系统有障碍者；有精神疾病史者。

1.4 治疗方法

对照组口服醋酸甲地孕酮（上海信谊天平药业有限公司，批号：国药准字H20053712，规格：160 mg），首月160 mg/次，2次/d；第2、3个月160 mg/次，1次/d；治疗3个月；盐酸二甲双胍片（Ⅰ）（中美上海施贵宝制药有限公司生产，批号：国药准字：H20023370，规格：0.5/片）1片/1次，2次/d，观察组在对照组的基础上联合米非司酮片（武汉九珑人福药业有限责任公司，生产批号：国药准字H20033551，规格：25 mg/片）4片/次，1次/d。

两组患者均持续治疗3个疗程，每个疗程为1个月，在每1个疗程的末尾，进行1次诊断性刮宫术及盆腔核磁共振检查，以子宫内膜的病理分级为依据，对治疗的效果进行评估，以确定是否存在宫外的浸润或转移。同时通知患者和家属，让其尽快做手术。与此同时，还需要对患者的肝脏和肾脏进行检查，如果出现异常情况，及时调整药物的使用。

1.5 观察指标

①临床疗效。疗效判定标准^［5］。完全缓解（CR）：病变消失，内膜腺体萎缩，基质出现类蜕膜；部分缓解（PR）：仅有增生的内膜，未见正常的细胞；稳定（SD）：病理切片的结果与治疗前的结果相符合；病程进展（PD）：子宫内膜侵袭程度不断加深，甚至出现转移。疾病缓解率（RR）=CR+PR。②生殖激素：两组患者治疗前后均空腹抽取清晨静脉血5 mL，离心后取血清，使用全自动化学发光免疫分析仪测定治疗后两组患者促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E₂）、孕醇（P）、睾酮（T）的水平。③肿瘤标志物：两组患者治疗前后均空腹抽取清晨静脉血5 mL，离心后取血清，采用化学发光免疫分析仪（由北京科美生物有限公司提供）检测血清糖类抗原125（CA125）和人附睾蛋白4（HE4）水平。④肿瘤患者生存质量量表（QOL）^［6］：评价患者治疗前后生存质量，共有42个条目，包括生理、心理、精神状态和社会功能4个维度，每一个维度总分为100分，分值越高则生存质量越佳。

1.6 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，计量资料采用均数±标准差（$\overline{x}\pm s$）表示，组间比较行$t$检验；计数资料用百分率（％）表示，组间比较行${\chi }^{\mathrm{2}}$检验。等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

三个疗程完成后，观察组患者疾病缓解率高于对照组患者，差异有统计学意义（${\chi }^{\mathrm{2}}$=2.251，P=0.025）。见表1。

表1  两组临床疗效比较 ［$n$=36, $n$(%)］

组别	CR	PR	SD	PD	RR
观察组	20(55.56)	10(27.78)	5(13.87)	1(2.78)	30(83.33)
对照组	13(36.11)	8(22.22)	9(25.00)	6(16.67)	21(58.33)

2.2 两组生殖激素表达水平比较

观察组FSH、LH、T激素水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组与对照组PRL、E₂、P激素水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2  两组生殖激素表达水平比较 （$n$=36, $\overline{x}\pm s$）

组别	FSH/(IU/L)	LH/(IU/L)	PRL/(μg/L)	E2/(pmol/L)	P/(nmol/L)	T/(nmol/L)
观察组	7.41±1.21	6.74±1.03	13.78±5.53	170.45±14.53	1.23±0.31	1.45±0.48
对照组	10.42±1.09	7.91±1.34	13.89±4.32	171.96±15.76	1.45±0.46	2.09±0.57
$t$	11.090	4.154	0.094	0.395	1.190	5.153
P	<0.001	<0.001	0.925	0.694	0.238	<0.001

2.3 两组肿瘤标志物比较

治疗前，两组CA125、HE4比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CA125、HE4值均降低，且观察组与对照组比较，CA125、HE4值更低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3  治疗前后肿瘤标志物比较 （$n$=36, $\overline{x}\pm s$）

组别	CA125/(kU/L)		HE4/(pmol/L)
观察组
治疗前	85.53±14.52		201.33±16.95
治疗后	30.67±7.17†		135.63±13.48†
t	20.437		18.202
P	<0.001		<0.001
对照组
治疗前	83.68±15.61		199.69±17.82
治疗后	43.27±9.77		155.23±16.13
t	13.166		11.098
P	<0.001		<0.001

注：  †与对照组比较，P<0.05。

2.4 两组患者QOL评分比较

治疗前，两组患者QOL各项指标评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前相比，两组患者治疗后生活质量各项评分皆有所改善，且观察组改善情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4  治疗前后QOL评分比较 （$n$=36, $\overline{x}\pm s$, 分）

组别	生理	心理	精神状态	社会功能
观察组
治疗前	72.57±6.52	70.83±7.95	77.39±6.71	75.63±5.68
治疗后	85.67±2.17†	84.63±3.48†	89.27±1.57†	85.76±2.04†
t	11.438	9.541	10.344	10.071
P	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001
对照组
治疗前	72.43±6.61	70.69±7.82	76.96±6.73	75.59±5.67
治疗后	81.27±3.77	80.23±1.13	82.76±3.46	82.79±2.74
t	6.970	7.240	4.599	6.860
P	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001

注：  †与对照组比较，P<0.05。

3 讨论

我国子宫内膜癌发病率约为60/10万，死亡率约为20/10万，发病率呈上升趋势^［7］。子宫内膜癌的临床表现主要包括不规则阴道出血、阴道流液、下腹痛等，现有的治疗方法大多数为以全子宫、双附件加淋巴结切除术为主，对于一些保守药物治疗还在探索中。

相关报道显示，使用孕激素进行治疗，可以获得比较好的临床效果。但是，也有很多关于患者对孕激素的治疗效果产生抗药性的现象^［8］。本研究中观察组临床治疗有效率为83.33%，对照组有效率为58.33%，说明了孕激素与二甲双胍联合米非司酮的疗效比孕激素与二甲双胍联用的效果好。也有研究表明^［9-10］，子宫内膜癌对孕激素耐药是保守治疗失败的主要原因，二甲双胍可以调控子宫内膜癌细胞对黄体酮类药物的抗性，其机理是：增加黄体酮类药物受体亚型［孕激素受体（PR）亚型（PR-B）］的表达，从而提高黄体酮类药物的抗性，二甲双胍可增加子宫内膜癌细胞对孕激素的敏感性，可能也有促进肿瘤细胞凋亡与调节自噬有相关性。米非司酮是19-去甲睾酮的衍生物，对孕激素受体、糖皮质激素受体有较强的亲和力，但对雄激素受体和雌激素亲和力较弱，米非司酮可以通过抗孕激素作用和“非竞争性”抗雌激素作用抑制癌细胞的基因转录，达到抗癌作用，大大提升治疗效果^［11］。

本研究结果显示，观察组的生殖激素水平（FSH、LH、T）均优于对照组，PRL、E₂、P激素与对照组比较，差异无统计学意义，提示联合用药对患者卵巢功能无明显影响，有助于保护患者生育功能^［12］。米非司酮还可下调PR-B的表达，使癌细胞阻滞于G1期，促进癌细胞凋亡，抑制子宫内膜癌肿瘤细胞的生长^［13］。

CA125、HE4与子宫内膜癌生理、病理变化存在密切的关系，其水平随着子宫内膜癌组织的浸润、转移而不断升高^［14］。本研究结果显示，治疗后，两组CA125、HE4值均降低，且观察组较对照组CA125、HE4值较低。说明孕激素与二甲双胍联合米非司酮治疗能够降低肿瘤标志物水平。黄好亮等^［15］有类似研究，研究结果表明采用米非司酮治疗子宫内膜癌能够降低肿瘤标志物水平，提高临床疗效，与笔者研究结果一致。分析原因可能为孕激素与二甲双胍能够通过降低下丘脑促性腺激素释放激素的敏感性，抑制促性腺激素的释放，从而抑制雌激素释放，最终达到抑制肿瘤细胞生长的作用。而米非司酮能够抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡，从而抑制癌变组织进展。进一步研究发现，治疗后，观察组生活质量高于对照组。与张慧芳等^［16］研究结果相一致。

综上所述，孕激素与二甲双胍联合米非司酮治疗子宫内膜癌能够调节生殖激素水平，加强抗癌细胞作用，抑制并促进癌细胞凋亡，提高患者的生活质量，具有较好的临床效果。